Associazione ONLUS

GLI AMICI DI VALENTINA

Atassia Teleangiectasia Malattia rara dell’infanzia

ATASSIA

TELEANGIECTASIA (A-T)

Segni e Sintomi ATASSIA_TELEANGIECTASIA_files/SEGNI%20E%20SINTOMI_1.pdf
DiagnosiATASSIA_TELEANGIECTASIA_files/DIAGNOSI_1.pdf
Storia Naturale
Diagnosi Prevenzione Prenatale
Eziologia
Terapia
Bibliografia
Nome: ATASSIA-TELEANGIECTASIA (A-T)
Sinonimo: SINDROME DI LOUIS-BAR

Malattia ereditata con modalità autosomica recessiva caratterizzata da coreoatetosi che comincia nell'infanzia, atassia cerebellare progressiva, teleangiectasia della congiuntiva e della cute, disartria, immunodeficienza umorale e cellulare e sensibilità alle radiazioni ionizzanti. I pazienti affetti vanno soggetti ad infezioni senobroncopolmonari ricorrenti, neoplasie linforeticolari e altre neoplasie maligne. L'alfafetoproteina serica generalmente risulta elevata. (Menkes, Textbook of Child Neurology, 5th ed, p688) Medline Thesaurus.
Definizione

L'incidenza dell'atassia teleangiectasia e stimata intorno ad un caso su 40,000-100,000 nati vivi, mentre la frequenza del gene e stimata essere pari al 3% della popolazione generale. Sono colpiti da atassia teleangiectasia pazienti di tutte le razze. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition) La malattia si presenta come una sindrome atassica-discinetica in bambini che appaiono normali nei primi anni di vita. L'esordio della malattia coincide generalmente con 1'acquisizione del cammino, che e impacciato e instabile. Successivamente, entro i 4-5 anni, gli arti divengono atassici e si aggiungono coreoatetosi, espressivita facciale tipica e linguaggio disartrico.

I movimenti degli occhi diventano a scatti, con movimenti saccadici lenti e a lunga latenza; inoltre e presente aprassia per lo sguardo fisso volontario (il paziente gira la testa ma non gli occhi nel tentativo di guardare lateralmente). Viene perso il nistagmo ottocinetico. Entro i 9-10 anni, si stabilisce un lieve declino intellettivo e diventano evidenti segni di leggera polineuropatia. La potenza muscolare e ridotta di poco anche nella malattia avanzata, ma i ritlessi tendinei possono scomparire. Le caratteristiche lesioni teleangiectasiche, che sono per 10 più orientate trasversalmente rispetto ai plessi venosi subpapillari, si rendono evidenti dai 3 ai 5 anni d'età o più tardivamente e sono evidenti soprattutto nella porzione esterna della congiuntiva bulbare, sopra le orecchie, nelle parti esposte del collo, nel ponte del naso, nelle guance con disposizione a farfalla e nelle pieghe flessorie degli avambracci.

In alcuni pazienti sono state registrate vitiligine, chiazze caffe-latte, perdita del grasso sottocutaneo e prematura colorazione grigia dei capelli. Molti pazienti hanno alterazioni endocrine (assenza dello sviluppo sessuale secondario, intolleranza al glucosio). La malattia e progressiva e porta a morte generalmente nella seconda decade a causa delle infezioni intercorrenti broncopolmonari o a causa di neoplasie-di solito linfoma, meno spesso glioma (Boder e Sedgwick). (Adams et al. Principles of Neurology. 2001) La maggior parte dei pazienti negli Stati Uniti vive bene fino ai 20 anni. Molti di loro sono ora nella terza decade di vita. Questo risulta essere un grosso cambiamento rispetto a pochi anni fa quando era raro che i pazienti vivessero oltre l'età adolescenziale. Sfortunatamente questo rimane ancora vero per molti Paesi per ragioni sconosciute, tuttavia la maggiore sopravvivenza negli Stati Uniti può essere spiegata da una migliore nutrizione, da migliori tecniche diagnostiche, da trattamenti più efficaci delle infezioni polmonari e delle neoplasie e da terapie mediche più aggressive. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

L'atassia teleangiectasia, come lo xeroderma pigmentoso e la sindrome di Cocayne, viene attribuita ad una riparazione deficitaria del DNA. La modalita di trasmissione e autosomica recessiva. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001) 11 gene mutato responsabile di questo difetto (ATM) e stato mappato nel braccio lungo del cromosoma 11 (llq22-23) ed e stato clonato. II prodotto di questo gene e una protein-chinasi DNA dipendente localizzata per lo più nel nucleo. Essa e coinvolta nella traduzione del segnale di mitogenico, della ricombinazione meiotica e nel controllo del ciclo cellulare. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition) II gene ATM ed i prodotti di questo gene sono assai grandi: 3056 aminoacidi, 350kDa, un trascritto di 13-kb e 66 esoni che coprono 150 kb del genoma. II gene ATM viene espresso in tutti gli organi studiati. Questo gene appartiene ad una famiglia di protein-chinasi ad alto peso molecolare. L'espressione ritardata o ridotta della p53 nelle cellule danneggiate da radiazioni nei pazienti con atassia teleangiectasia suggerisce che ATM interagisca con le proteine a monte della p53 nella rilevazione delle rotture della doppia catena del DNA. II prodotto del gene gioca anche un ruolo nella gametogenesi, come parte del complesso sinaptonemalico. II 70% delle mutazioni provocano la produzione di una proteina più corta (tronca). Nonostante il gene che provoca l'atassia teleangiectasia colpisca apparati diversi e apparentemente non collegati, la malattia viene ereditata in ogni famiglia come singolo difetto genetico autosomico recessivo. E' stato evidenziato da recenti ritrovamenti che la maggior parte dei pazienti con atassia teleangiectasia in tutte le parti del mondo sono degli eterozigoti composti: essi presentano mutazioni diverse da parte di padre e di madre. Nei rari casi in cui due pazienti condividono la stessa mutazione, i loro aplotipi di solito sono differenti, indicando origini indipendenti della mutazione. La grandezza del gene certamente fa si che esso sia un ampio bersaglio per nuove mutazioni. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).

Con la mappatura dettagliata del gene ATM, si sono sviluppate una serie di marker altamente informativi che permettono oggi una accurata aplotipizzazione all'interno delle famiglie, con fondamentalmente il 100% di attendibilità nello stabilire se il feto risulta affetto o meno, vale a dire meno dell'1% di ricombinazione tra il gene ATM e il marker usato. La diagnosi prenatale tramite l'aplotipizzazione permette, sulla base di un bambino affetto, di stabilire una diagnosi sicura di atassia teleangiectasia e di identificare i due segmenti cromosomici affetti llq23.1 (ovvero gli aplotipi) portatori del gene ATM. La maggior parte di questi test può essere eseguita prima del concepimento come test preconcezionale. Una volta che il campione di DNA fetale risulta essere disponibile, da amniociti o da villi corionici, la completa aplotipizzazione può essere completata nel giro di una settimana. Con le nuove "guide molecolari" questo processo diventerà ancora più veloce. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition)

Non esiste una terapia efficace per arrestare la progressione dell'atassia. Sono in corso dei trial clinici per valutare 1'efficacia del mioinositolo, dell'N-acetilcisteina e della levodoopa per il controllo dei sintomi generali. Dati preliminari sono risultati sinora discordanti. Basandosi su anedottiche informazioni della dott.sa Elena Boder, diversi specialisti dell'atassia teleangiectasia hanno prescritto la vitamina E per anni. Recenti studi suggeriscono che le cellule dei pazienti con atassia teleangiectasia possono essere in un costante stato di aumentato stress ossidativo rendendo probabile L'ipotesi che la maggior parte degli antiossidanti o degli "spazzini" dei radicali liberi neutralizzino parte del deterioramento neurologico progressive Per questo motivo, la vitamina E continua ad essere raccomandata; l'acido a-lipoico ed il coenzima Q10 può anch'esso rallentare il deterioramento. L'acido folico inoltre, può aiutare a minimizzare la fragilità cromosomica e la formazione di rotture della doppia catena di DNA. Tutti i supplementi dietetici sopradescritti sono disponibili senza la prescrizione medica. Di grande importanza per la salute dei pazienti con atassia teleangiectasia sono le infezioni polmonari e le neoplasie. Le infezioni polmonari di solito sono causate dal normale spettro di agenti microbici e sono trattabili con le misure convenzionali. Le infezioni opportunistiche non sono frequenti come nei pazienti con altre immunodeficienze (con la possibile eccezione del micobatterio). Le neoplasie devono essere trattate con grande cura per evitare dosi convenzionali di radioterapia o di agenti radiomimetici. Se possibile, dovrebbero essere evitati agenti chemioterapici neurotossici. Non tutti i pazienti con atassia teleangiectasia manifestano frequentemente infezioni polmonari o sinusiti.

I soggetti con bronchiectasie croniche vanno trattati come i pazienti con fibrosi cistica: percussione polmonare routinaria, drenaggi posturali, igiene polmonare aggressiva. Studi della funzionalità polmonare possono aiutare nel monitoraggio dei pazienti con predisposizione alle infezioni. Nei pazienti più anziani, le infezioni polmonari sono la maggiore causa di malessere e morte. La disfunzione bulbare progressiva può predisporre alla polmonite ab ingestis. Oltre agli antibiotici appropriati, la somministrazione di gamma globuline ogni 3-4 settimane può ridurre la frequenza nei pazienti predisposti alle infezioni. Alcuni riscontri indicano che i polmoni dei pazienti con atassia teleangiectasia non siano anatomicamente normali. Uno degli approcci più efficaci nella cura dei pazienti consiste nell'incoraggiare i genitori dei giovani pazienti con atassia teleangiectasia ad istituire un ferreo ed impegnativo programma di esercizio fisico volto ad aumentare la funzionalità polmonare, a prevenire le contratture e ad evitare la cifoscoliosi posizionale. Quasi tutti i pazienti che non hanno svolto tali cure hanno sviluppato gravi contratture dei piedi e delle mani, che divengono evidenti nella tarda adolescenza. Una valutazione annuale del fisioterapista permette di rendere queste cure personalizzate. Anche la terapia del linguaggio      e efficace, non tanto nell'arrestare la progressione della disartria, quanto nel minimizzare la frustrazione avvertita dal paziente quando non può essere capito dai coetanei. Un'interazione sociale maggiore di solito aumenta la chiarezza del linguaggio. Alcuni sintomi neurologici, come Patassia, l'ipersecrezione salivare e i tremori, possono essere parzialmente risolti da vari farmaci.

II buspirone, un agonista serotoninergico 5-idrossitriptofanico, e attivo in alcuni tipi di atassia cerebellare. L'amantadina migliora l'equilibrio e la coordinazione e riduce l'ipersecrezione salivare in alcuni pazienti. I tremori posturali possono essere ridotti dal baclofene, un GABA inibitore, o dal propranolol e da altri beta bloccanti, mentre i tremori cerebellari ed il mioclono possono rispondere a basse dosi di clonazepam o acido valproico. Tuttavia, questi agenti talvolta aumentano Patassia, la sonnolenza o la depressione. La metil scopolamina o Pidrocloride propantelina sono talvolta efficaci nel ridurre l'ipersecrezione salivare. Anche la legatura dei dotti salivari può alleviare tale disturbo e può ridurre il rischio di polmonite ab ingestis. Quando viene programmata una radioterapia in un paziente con atassia teleangiectasia, le dosi dovrebbero essere ridotte di circa il 3t>%. Alcuni agenti cliemioterapici, soprattutto gli agenti alchilanti, dovrebbero essere utilizzati a dosi ridotte. E' stato suggerito di evitare gli inibitori della topoisomerasi. Talvolta vi e la possibilista di trapianto midollare osseo generalmente perchè un giovane paziente ha sviluppato leucemia ed ha un parente HLA compatibile come potenziale donatore. Nonostante diversi tentativi negli ultimi 20 anni, non vi e una documentazione convincente di attecchimenti a lungo termine. Questo e si spiega considerando la difficoltà nello stabilire una sicura ed efficace procedura per l'irradiazione o la chemioterapia del midollo. In generale, in tali circostanze, sembrerebbe opportuno l'iperfrazionamento delle dosi delle radiazioni. Chiaramente vi e solo una remota possibilità che il trapianto midollare alteri la degerazione cerebellare. II trapianto di cellule staminali emopoietiche potrebbe ridurre la necessita di una completa ablazione midollare, ma probabilmente ridurrebbe anche le possibilità di un pieno attecchimento immunologico. L'innesto di cellule staminali neurali può divenire una importante alternativa terapeutica. Molti pazienti con atassia teleangiectasia sono stati immunizzati inavvertitamente per il vaiolo, la poliomelite e la varicella senza apparenti sequele. Ciò nondimeno l'infezione naturale da varicella risulta essere spesso assai grave. Per questo motivo, contrariamente al consiglio che viene dato generalmente ai pazienti con immunodeficienze, l'immunizzazione contro la varicella e consigliata nei pazienti con stato immunitario soddisfacente. (C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition) II trapianto di tessuto timico normale e la somministrazione di estratti di timo non hanno dimostrato un valore terapeutico. (Adams et al. Principles of Neurology. 2001).

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